5，6-二氢-3-(4-吗啉氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成

当前位置：首页 - 行业资讯 - 产品知识 - 5，6-二氢-3-(4-吗啉氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成

5，6-二氢-3-(4-吗啉氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成

来源：凯茵工业添加剂时间：2020-04-27 阅读量：

背景及概述^[1]

5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮为阿哌沙班杂质之一。阿哌沙班(Apixaban)是一种口服的选择性活化X因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，于2013年4月正式在中国上市。阿哌沙班是新型口服抗凝药物，相比于其他药物，它具有有效预防静脉血栓栓塞症同时并不增加出血风险，无需常规监测凝血功能，亦无需剂量调整，临床上主要用于预防和治疗血栓的药品。

阿哌沙班主要的合成主要是由化合物SM-1(1-(4-氨基苯基)-5，6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1H)-吡啶酮)和化合物SM-2(5-氯戊酰氯)缩合环化生成关键中间体APSB-1(5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮)，随后与SM-3([(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯)反应生成中间体APSB-2(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)，最后用甲酰胺进行氨解得到阿哌沙班。由SM-1和SM-2反应制备关键中间体APSB-1的过程中，APSB-1结构中的二氢吡啶酮环很容易氧化脱氢产生吡啶酮杂质5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。药物杂质在药物工艺研究至关重要，所以对上述的阿哌沙班吡啶酮杂质的研究也非常必要。

制备^[1]

5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮制备如下：

向250mL四口反应瓶内加入150mL二氯甲烷、1.6g三乙胺和3.5g原料SM-1。冰浴下滴加2.4g原料SM-2，滴加毕，控制内温10-30℃保温搅拌1小时，随后将4.5g乙醇钠固体，加入反应瓶中。升温至10-30℃保温搅拌反应2小时。反应完后加入饮用水100mL，搅拌30分钟后倒入分液漏斗内分层，上层水液用100mL二氯甲烷萃取一遍，合并下层有机相浓缩得到APSB-1固体5.2g。将250mL反应瓶中加入上述APSB-1固体5.2g，加入2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌6.67g，加入二氯甲烷150mL，氮气置换三次，升温至50℃回流24小时，反应完后降至室温，加入150mL饱和碳酸钠溶液，分层用150mL二氯甲烷萃取水层一次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1-1:5)分离纯化得淡黄色固体吡啶酮杂质5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮3.1g。HPLC:99.02％；ESI-MSm/z＝353.9([M+H]⁺)，376.0([M+Na]⁺)，707.2([2M+H]⁺)，729.1([2M+Na]⁺)；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm：7.38-7.44(m，4H)、7.15-7.24(m，2H)、6.37-6.41(m，1H)、3.92-3.98(m，4H)、3.70-3.73(t，2H)、3.35-3.36(m，4H)、2.66-2.69(m，2H)、2.00-2.01(m，4H)。