邻苯二甲酰基氨氯地平的制备
背景及概述[1]
氨氯地平,化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(-2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸酯,是美国辉瑞公司20世纪90年代开发的二氢吡啶类钙离子拮抗剂,主要用于高血压和心绞痛的治疗,作为治疗高血压病的首选药物,销售额居世界心血管类药物首位。邻苯二甲酰基氨氯地平作为合成氨氯地平的重要中间体,对进一步合成氨氯地平至关重要。
制备[1]
一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法,包括以下步骤:
(1)N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成
向装有分水器的反应瓶中加入200g苯酐,600ml甲苯,升温,滴加100g乙醇胺,回流反应直至反应完全,冷却过滤,80-90℃下干燥,得247.6gN-羟乙基邻苯二甲酰亚胺,收率为96%。
(2)乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成
a、向反应瓶A中投入2400ml四氢呋喃,搅拌冷却至-10℃以下,依次加入750gN-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、345gNaH(边冷却,边进行低速搅拌,N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、NaH添加完后到开始滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的时间间隔在30min以内);将反应瓶内温度降至-10℃以下,缓慢滴加732g4-氯乙酰乙酸乙酯,滴加时温度控制在0℃以下,1.5~2h内滴加完毕;将温度升至28~32℃,反应5~6h后加入1500ml甲苯,将温度降至5℃以下,得反应溶液的甲苯稀释液;
b、向反应瓶B中加入1700ml甲苯、2800ml水、1178g醋酸,温度降至5℃以下;用1~1.5h加入上述反应溶液的甲苯稀释液,温度控制在10℃以下;搅拌10min后静置15min,分液,除去水层;甲苯层用质量分数为4%的食盐水洗涤5次(每次2500ml),洗净后的甲苯溶液中加入无水硫酸镁脱水,过滤后,将甲苯溶液减压浓缩,去除甲苯(去除甲苯量达到2700ml以上,使甲苯含量在规定值以下),得乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液,产率为93%;
(3)邻苯二甲酰基氨氯地平的合成
继续向乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液中加入异丙醇3000ml,搅拌下加入564g2-氯苯甲醛、17.5g醋酸、24.8g哌啶;20~30℃下,搅拌9~10h,加入589gβ-氨基巴豆酸甲酯,升温至55~58℃,并于55~58℃下搅拌反应,搅拌7h时取样,TLC板确认反应完结,降温至25℃以下,加入3200ml醋酸;接晶种冷却至0~5℃,同温度下搅拌5h,进行析晶;过滤结晶,用800ml异丙醇洗涤,洗涤分二次进行(每次400ml),减压干燥,得到1611g邻苯二甲酰基氨氯地平,收率为76.1%。
主要参考资料
[1] CN201611244775.9一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法
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