(4-氯苯基)乙醛酸的制备和应用

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(4-氯苯基)乙醛酸的制备和应用

来源：凯茵工业添加剂时间：2020-06-23 阅读量：

背景及概述^[1]

(4-氯苯基)乙醛酸是一种医药中间体，可由氯苯和2-氯-2-氧代乙酸乙酯通过两步制备得到，可用于制备一种可用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的化合物

制备^[1]

步骤1：合成2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯

向氯苯(10mL,100.0mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(17mL,146.0mmol)于DCM (250mL)中的经搅拌溶液在0℃下缓慢添加三氯化铝(25.5g,192.0mmol)。添加完成后，使反应物升温至室温并再搅拌12小时。将反应物用EtOAc(500mL)稀释并用水(300mL)和盐水 (300mL)洗涤。分离出有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝10:1 至5:1)纯化残余物，得到呈轻油状物的标题化合物(14g,67％)。MS(ES+)C10H9ClO3要求值： 212,214，实测值：213,215[M+H]⁺。

步骤2：合成(4-氯苯基)乙醛酸

将2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯(4.0g,18.9mmol)和氢氧化锂(1.98g, 47.1mmol)于THF:MeOH:H₂O(76mL,v/v/v＝10:6:3)中的混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物用浓HCl中和至pH＝2-3。将形成的白色沉淀经由过滤收集，用水洗涤三次并真空干燥以得到呈白色固体的(4-氯苯基)乙醛酸(3.0g,86％)。MS(ES+)C8H5ClO3要求值：184,186，实测值： 185,187[M+H]⁺。

应用^[1]

CN201680052913.5 报道了(4-氯苯基)乙醛酸用于合成上述化合物2-(4-氯苯基)-2-羟基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙酰胺，可用于治疗诸如肥大细胞增多症、GIST和AML的疾患的化合物。该类化合物可用于治疗人或非人的与异常KIT活性有关的疾患。KIT中的激活突变可见于多种适应症，包括系统性肥大细胞增多症、GIST(胃肠道间质瘤)、AML(急性髓性白血病)、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤和纵隔B细胞淋巴瘤。