西格列汀杂质13的制备_凯茵工业添加剂

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西格列汀杂质13的制备

来源：凯茵工业添加剂时间：2020-05-11 阅读量：

背景及概述^[1]

西格列汀(Sitagliptin)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5，6-二氢[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-胺，它是美国默克(Merck)公司研发的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂的第一个产品。2006年10月，其磷酸盐一水合物作为首个二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药的优点是不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加。现有技术中，西格列汀杂质13是合成西格列汀的中间体化合物，进一步生成烯胺化合物后，经不对称催化的方法可以进一步制备得到手性胺中间体，然而，收率偏低。并且，经重复该篇专利的技术，发现反应根本无法进行。

制备^[1]

西格列汀杂质13制备如下：

1）1000ml三口烧瓶中加入四氢呋喃(450g)和锌粉(46.09g，704mmol)，启动磁力搅拌。氮气保护下滴入三甲基氯硅烷(3.8g，35mmol)，升温至40～45℃，搅拌。氮气保护下于40～45℃滴加溴乙酸叔丁酯(78.0g，400mmol)和四氢呋喃(150g)的混合溶液，滴完。氮气保护下向反应液中加入2，4，5-三氟苯乙腈(40.0g，234mmol)，40～45℃反应。反应结束后，过滤，滤饼用四氢呋喃(100g)淋洗。滤液中滴加入10％盐酸水溶液(200mL)，搅拌。30～35℃减压蒸馏，冷凝管中没有馏分时停止蒸馏。残余物中加入二氯甲烷(300mL)，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相用10％氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得桔黄色油状物(64.40g，223.4mmol)，即酮叔丁酯化合物，摩尔收率95.5％，纯度99％。

2）100ml单口烧瓶中加入二氯甲烷(50ml)和实施例7制备得到的酮叔丁酯化合物(2.7g，9.37mmol)，搅拌溶解。于10～15℃加入三氟乙酸(5.0ml，67.31mmol)后升温至25～30℃搅拌反应。反应完全，加入水，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相加入5％氯化钠水溶液洗涤后于30～40℃减压浓缩至干，得类白色固体(2.0g，8.61mmol)，即酮酸化合物，摩尔收率91.94％。

3）250ml三口瓶中加入二氯甲烷(100ml)和实施例8制备得到的酮酸化合物(10.0g，43.07mmol)，搅拌溶解。于10～15℃滴加草酰氯(6.56g，51.68mmol)，滴加完成，升温至30～35℃搅拌反应。反应完全，于30～40℃减压浓缩至干得淡黄色液体(10.91g，43.64mmol)，250ml三口烧瓶中加入二氯甲烷(100ml)，三乙胺(5.79g，57.24mmol)和上述淡黄色液体(10.0g，52.04mmol)，搅拌溶解。降温至0～5℃滴加式a化合物的游离碱(13.0g，52.04mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液，滴加完成，滴加完成后升温至10～15℃搅拌反应。反应完成，加入水，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相加入5％氯化钠水溶液洗涤后于30～40℃减压浓缩至干，得类白色固体西格列汀杂质13 (19.24g，47.36mmol)，即酮酰胺化合物，摩尔收率91％。