(2-氯-5-碘苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮的制备

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(2-氯-5-碘苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮的制备

来源：凯茵工业添加剂时间：2020-03-16 阅读量：

背景及概述^[1]

(2-氯-5-碘苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮属于酮类有机物，是一种医药中间体，可用于制备具有如下通式的C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂。SGLT2为近端小管S1节段的上皮细胞中的主要的Na+/葡萄糖协同转运蛋白，负责肾脏中90％的葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂可抑制肾葡萄糖的重吸收，通过尿糖排泄使糖尿病患者达到具有正常血浆葡萄糖的水平，由此增加胰岛素的敏感性，并延迟糖尿病并发症的发展。

制备^[1]

步骤一、5-碘-2-氯-4’-氟二苯甲酮的制备

在2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液中(39ml，0.078mol)加入5-碘-2-氯苯甲酸(20.0g，0.071mol)，搅拌为悬浮液，然后滴加8滴DMF溶液，有气泡产生，反应3h后，溶液澄清，反应基本完全，置于旋转蒸发仪上旋干溶剂，然后加入15ml二氯甲烷，旋干溶剂。旋干后加入30ml二氯甲烷，搅拌，降温至0-5℃，加入氟苯(7.1g，0.074mol)，分批次加入无水三氯化铝(9.9g，0.074mol)，控制温度不大于5℃，加入完毕后在4℃继续搅拌1h，TLC监测反应基本完全，将反应物置于冰水混合物上淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相用1mol/L盐酸洗两次，纯化水洗一次，1mol/LNaOH溶液洗两次，饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得油状物，经柱层析得到20.1g(78.6％)类白色固体。

步骤二、(2-氯-5-碘苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮的制备

将5-碘-2-氯-4’-氟二苯甲酮(18.5g，0.051mol)溶解在50ml四氢呋喃溶液中，然后加入(S)-3-羟基四氢呋喃(4.9g，0.056mol)搅拌，最后滴加溶于30ml四氢呋喃的叔丁醇钾(6.9g，0.061mol)溶液，控制温度在16-25摄氏度，滴加完毕后在20℃搅拌反应1小时，TLC监测反应基本完全，缓慢加入纯化水，搅拌30min，静置分液，有机相旋干。经柱层析后得到14.1g(64.3％)固体。