二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法
背景及概述[1]
莫达非尼(modafinil)是新型中枢兴奋药物,与咖啡因、安非他明、哌甲酯等传统中枢兴奋药物相比,具有起效快、毒副作用小、无依赖性等优点,有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症的首选药物,此外,其还被大量作为抗疲劳药物和睡眠调节剂使用,有着良好的应用前景。二苯甲基硫代乙酰胺作为合成莫达非尼的重要中间体,同样有着广阔的市场前景。
根据目前文献报道,二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法主要有以下三条路线:第一条路线:以二苯甲醇为起始原料,先与硫脲反应制得二苯甲硫醇,再与氯乙酸反应制得二苯甲基硫代乙酸,再与氯化亚砜反应制得二苯甲基硫代乙酰氯,最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。该路线的缺点是反应路线长,工艺复杂,收率低,且使用腐蚀剂氯化亚砜,对环境有较大污染。第二条路线:以二苯甲醇为起始原料,先与巯基乙酸反应制得二苯甲基硫代乙酸,再与氯化亚砜反应制得二苯甲基硫代乙酰氯,最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。与第一条路线相比,该路线减少了反应步骤,简化了工艺,但仍需使用腐蚀剂氯化亚砜,对环境有较大污染。第三条路线:以二苯甲醇为起始原料,先与硫脲反应制得二苯甲硫醇,再与氯乙酸甲酯反应制得二苯甲基硫代乙酸甲酯,最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。与前两条路线相比,该路线减少了反应步骤,简化了工艺,且不使用腐蚀剂氯化亚砜,对环境污染小,但其仍然存在如下缺点:中间产物二苯甲硫醇具有恶臭,而中间产物二苯甲基硫代乙酸甲酯需分离纯化后再进行氨解反应,操作复杂,收率低。
制备[1]
二苯甲基硫代乙酰胺制备如下:
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入二苯甲醇40g和冰醋酸32g,在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解,缓慢滴加氢溴酸48g,滴加完毕后升温至温度60℃,加入巯基乙酸16g,继续升温至温度80℃搅拌反应2.5小时,用薄层色谱(TLC)法监测反应进度,待反应完全后,将反应液冷却至温度20℃,过滤,滤饼用水洗涤,温度55℃真空干燥,得二苯甲基硫代乙酸51.8g,纯度99.0%,收率92.5%;
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇80mL,搅拌使完全溶解,缓慢滴加浓硫酸10mL,滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时,用TLC法监测反应进度至反应完全;
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃,通入氨气,室温下密闭搅拌24小时,用TLC法监测反应进度,待反应完全后,降温至温度20℃,过滤,滤饼用温度10℃的水洗涤,温度55℃真空干燥,得产品二苯甲基硫代乙酰胺30g,纯度99.3%,收率75.3%。从起始原料至最终产品共3步反应,总收率为69.7%。
主要参考资料
[1] CN200810237161.7二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法
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