1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯的应用
背景及概述[1][2]
1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯是一种有机原料,其是制备盐酸右美托咪定的关键中间体。右美托咪定是美托咪定的活性右旋体,是Orion pharma Abott公司研发的镇静催眠药。本品为高效的α2-肾上腺素受体激动剂,对肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍,半衰期短、有效剂量小,适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。
制备[1]
1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯的制备
在1000mL三口烧瓶中,加入四氢呋喃(THF)200mL和镁条12g(0.5mo1),加热回流,滴加2,3-二甲基溴苯92.5g(0.5mo1)的THF溶液150mL,回流1h后;冷却至室温,滴加乙醛36mL(0.64mol)/THF100mL,继续回流1h,减压蒸去THF,冷却后缓缓加入NH4Cl水溶液(25g NH4C1+80mL水)和乙酸乙酯300mL。静置分层,用无水Na2S04干燥有机相,过滤,蒸除溶剂,然后减压蒸馏,收集115~118℃/300Pa的馏分。投入无水ZnCl2200g和浓HCl300mL,充分溶解后加入上述馏分150g(1mo1),剧烈搅拌4h。分层,无水CaC12干燥有机相,滤过,滤液蒸去溶剂,减压蒸馏,收集80~83℃/300Pa馏分,得到产物1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯(142g,收率84.2%)。1H-NMR(CDC13)δ:1.85(d,J=2.4Hz,3H,-CHClCH3),2.28(s,3H,ArCH3),2.29(s,3H,ArCH3),5.41(q,J=6.8Hz,1H,-CHClCH3),7.08~7.14(m,2H,ArH),7.38(d,J=7.2Hz,1H,ArH)。
应用[1]
美托咪定的制备
在1000mL三口烧瓶中,加入Lewis酸0.2mol、溶剂200mL,冰浴下滴加TMSI14.7mL(0.1mo1)和溶剂40mL,继续搅拌30min;缓慢滴加1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯16.9g(0.1mol)和溶剂40mL,控制外浴温度,继续搅拌1h;随后于室温继续搅拌15h。冰浴下(10℃以下)滴加水400mL,充分搅拌使其完全水解,反应液转移至分液漏斗中静置分层;水相用质量分数30%NaOH调节pH至8~9,在分液漏斗中用溶剂200mL×3萃取;合并有机相后,水洗100mL×3次,有机相用Na2SO4干燥后,蒸去溶剂,得到淡黄色黏稠状物,用2mol/L HC水溶液溶解,滴加5mol/L NaOH产生絮状白色沉淀,过滤后干燥得到化合物1。
元素分析(C13H16N2)实测值(计算值,%):C77.72(77.96),H8.15(8.05),N14.01(13.99)。1H-NMR(CDC13)6:1.60(d,J=7.0Hz,3H),2.18(s,3H),2.26(S,3H),4.42(q,J=7.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.94(t,J=4.4Hz,1H),7.08(d,J=4.8Hz,2H),7.62(d,1H),11.92(br,1H)。IR(v/cm-1):3431(W,-NH),3082(s,=CH),2992(s,CH),1609-1474[s,芳(杂)环,骨架]。
主要参考资料
[1] CN201310700021.X 一种制备盐酸右美托咪定的新方法
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