(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯的制备

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(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯的制备

来源：凯茵工业添加剂时间：2020-05-07 阅读量：

背景及概述^[1]

(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯是一种医药中间体，可由(2′R,3′S)-苯基异丝氨酸甲酯和对甲基苯甲酸通过三步制备得到。有文献报道(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯可用于制备一种具有抗肿瘤活性的多烯紫杉醇侧链2′-衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物。

制备^[1]

步骤一、(2′R,3′S)-N-Boc-苯基异丝氨酸甲酯6的合成

将用CH₂Cl₂溶解的(Boc)₂O 50mmol加入用CH₂Cl₂/H₂O溶解的(2′R,3′S)-苯基异丝氨酸甲酯50mmol和氢氧化钾3.58g溶液中，室温下反应进行，TLC监测反应完全后向反应液中加入H₂O，静置分层，分出有机相，水相用CH₂Cl₂萃取，合并有机相并用水洗涤、无水MgSO₄干燥。除去溶剂得粗品，重结晶得到(2′R,3′S)-N-Boc-苯基异丝氨酸甲酯，产率93.2%。

步骤二、苯基噁唑啉羧酸甲酯化合物7的合成

将46.4mmol化合物6、对甲氧基苯甲醛51mmol和对甲苯磺酸吡啶嗡0.1g用甲苯溶解、回流，TLC监测反应完全后冷却至室温，除去溶剂得到化合物7。

步骤三、(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯8的合成

将上述产物7用MeOH溶解，加入稀NaOH，室温下搅拌，TLC监测反应完全后除去MeOH，剩余物用AcOEt/H₂O溶解稀释，静置分层。向水相中加入AcOEt，并用稀盐酸调节pH为酸性。混合液静置分层，分出有机相，水相用AcOEt萃取，合并有机相并水洗涤、无水MgSO₄干燥，除去溶剂，得到苯基噁唑啉羧酸8，两步总产率92%，m.p.132-133℃。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50-7.31(m,7H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.41(s,1H),5.42(s,1H),4.64(d,J=4.2Hz,1H),3.83(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.73,160.44,151.71,128.89,128.33,128.17,126.32,114.00,92.44,82.57,81.14,63.68,55.32,27.82.