7-溴苯并呋喃-2-甲酸的制备方法
背景及概述[1]
7-溴苯并呋喃-2-甲酸可用作医药合成中间体。
制备[1]
方法1：7-溴苯并呋喃-2-甲酸的制备分为以下两步：
1）3-溴-2-羟基苯甲醛。将20.0g（115.6mmol）的2-溴苯酚加入到500ml无水乙腈中。加入16.84g（176.87mmol）无水氯化镁，23.4g多聚甲醛颗粒和41.9ml（300.6mmol）三乙胺。将反应混合物加热回流4小时，冷却至0℃后，加入300ml2N盐酸。每次用200ml二乙醚萃取水相三次。将有机相用硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。分离出标题化合物，无需进一步纯化即可进一步反应。24g（理论值的64％，根据HPLC，62％纯度）。HPLC（方法1）：Rt=4.25分钟。MS（ESIpos）：m/z=202（M+H）+。
2）7-溴苯并呋喃-2-甲酸。将13.5g（40.3mmol）3-溴-2-羟基苯甲醛（实施例28A，62％纯度）与9.18g（84.62mmol）氯乙酸甲酯，1.49g（4.03mmol）碘化四正丁基铵和22.28一起加热。g（161.18mmol）碳酸钾在130℃下保持6小时。冷却至室温后，加入100ml水和100mlTHF，和13.57g（241.77mmol）氢氧化钾，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于400ml水中，用总共400ml二乙醚洗涤四次。在冰冷却的同时，用浓盐酸将pH调节至0，并用总共700ml乙酸乙酯萃取5次。用100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥。在高真空下将粗产物完全除去残余溶剂并与80ml二乙醚一起搅拌。滤出产物7-溴苯并呋喃-2-甲酸并用少量冰冷的乙醚洗涤。产量：4.8克（理论值的47％）。1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）：δ=13.5（br.s，1H），7.86-7.72（m，2H），7.79（s，1H），7.31（t，1H）。MS（DCI/NH3）：m/z=258（M+NH4）+。
方法1：7-溴苯并呋喃-2-甲酸的制备分为以下两步：
1）3-溴-2-羟基苯甲醛。将20g（115.6mmol）4-溴-2-羟基苯甲醛与16.84g（176.9mmol）氯化镁一起加入500ml无水乙腈中。加入41.9ml（300.6mmol）三乙胺，将混合物加热回流3小时。将混合物冷却至0℃，并加入300ml2N盐酸。用总共600ml二乙醚萃取水相三次。有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂。最后在高真空下除去任何最后的溶剂残余物。24克（理论值的64％）。HPLC：Rt=4.25分钟（方法H）MS（ESIpos）：m/z=201（M）+。
2）7-溴苯并呋喃-2-甲酸。将10g（49.75mmol）的3-溴-2-羟基苯甲醛和1.84g（4.97mmol）的四正丁基碘化铵与27.5g（199.0mmol）的无水碳酸钾一起加入。加入24.3g（223.86mmol）氯乙酸甲酯。将反应混合物加热至130℃并保持4小时，然后使用冰浴冷却至0℃。加入100mlTHF和16.75g（298.5mmol）氢氧化钾在100ml水中的溶液，然后将混合物在40℃下搅拌4小时。减压除去溶剂。将残余物用水稀释并用浓盐酸酸化。盐酸。产物在硅胶60上纯化（洗脱液：甲苯/乙酸乙酯/乙酸40：10：1）。减压除去溶剂。最后在高真空下除去任何最后的溶剂残余物。通过制备型HPLC进行精细纯化。7-溴苯并呋喃-2-甲酸产量：303mg（理论值的2.5％）。HPLC：Rt=4.16min（方法H）。MS（ESIpos）：m/z=258（M+NH4）+。
主要参考资料
[1] (WO2003104227)2-HETEROARYLCARBOXAMIDES
[2] (WO2003055878)2-HETEROARYLCARBOXYLICACIDAMIDES
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