双苯溴丁酸的应用
背景及概述[1][2]
双苯溴丁酸又叫4-溴-2,2-二苯基丁酸,是制备洛派丁胺的关键中间体。洛派丁胺与吗啡相似,能明显抑制肠蠕动而止泻,但无吗啡样中枢抑制作用,亦不影响肠腔内溶质和水的转运,止泻作用快而持久。其能有效而安全地控制急、慢性腹泻,可减少回肠造口者的流出量并增加其硬度。
制备[1]
在二苯乙腈和氨基钠作用后,再通入环氧乙烷反应,往所得化合物中,加入36%溴化氢的冰乙酸溶液,得4-溴-2,2-二苯基丁酸。
应用[1-2]
一、用于制备洛哌丁胺:在二苯乙腈和氨基钠 作用后,再通入环氧乙烷反应,往所得化合物中,加入36%溴化氢的冰乙酸溶液,得4-溴-2,2-二苯基丁酸,接着用氨化亚砜氯化酰氯,再在甲苯和水中,通入二甲胺进行酰化,最后和4-羟基-4-对氯苯基哌啶反应,即得洛哌丁胺。
二、用于制备洛哌丁胺衍生物:
CN201610545435.3基于MLL白血病致病机制及menin-MLL相互作用界面在MLL白血病治疗上的可靶性研究,通过骨架跃迁的虚拟筛选方法,同时结合分子与细胞水平的实验验证,发现 了原用于止泻的上市药物盐酸洛哌丁胺及其多个衍生物在MLL白血病治疗上有应用前景。 实验证明,洛哌丁胺及其衍生物能结合menin蛋白,破坏menin-MLL相互作用体系,下调高表达的HOX系列基因,使得MLL白血病细胞产生G0/G1周期阻滞,趋向分化和凋亡途径,从而抑制MLL白血病细胞的增殖。其中的化合物30通过双苯溴丁酸(化合物D)用以下方法制备:
在化合物D(2g)的氯仿溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(2mL),回流条件下反应4h后将 溶剂旋干,加入甲苯(7mL)溶解后移至滴液漏斗中,在另一反应瓶中加入二乙胺(0.77mL)、 碳酸钠(1.59g)、水(10mL),0度条件下缓慢滴加滴液漏斗中的甲苯溶液,反应2h后,加入氯 仿和水萃取,有机层干燥浓缩得到E后继续投下一步。
反应瓶中加入化合物E(373mg),化合物B0(229mg),碳酸钠(318mg)乙腈(5mL),80 度条件下反应4小时,反应完成后用乙酸乙酯萃取,有机层干燥浓缩柱层析后得到化合物30 (398mg,82%)。
主要参考资料
[1] CN201310732844.0 一种洛派丁胺的制备方法
[2] CN201610545435.3 咯哌丁胺衍生物及其在制备治疗混合谱系白血病的药物中的应用
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