3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的制备

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3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的制备

来源：凯茵工业添加剂时间：2019-12-18 阅读量：

背景及概述^[1][2]

3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐可用作医药化工合成中间体。如果吸入3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

结构

制备^[2，5]

3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的制备如下：将双（2-氰基苯基）二硫化物（20.0g，74.5mmol），无水哌嗪（64.2g，745mmol），二甲基亚砜（12.8g，164mmol）和异丙醇（24mL）加入到500mL圆底烧瓶中配备机械搅拌器，温度计，顶部有氮气入口的冷凝器和通向漂白洗涤器的连接器。在用氮气吹扫烧瓶后，将反应物熔化（在约80℃下），然后加热至回流（110-126℃）。

在回流24小时后，将带红色的溶液取样用于薄层色谱（用二氯甲烷/异丙醇/三乙胺，15：5：1洗脱），这表明反应完成。将溶液冷却至85-90℃，此时加入水（130mL）。将所得浆液冷却至30-35℃。然后将反应混合物在减压下（bp = 50-60℃，110mm）浓缩，以除去约30mL馏出液。用漂白剂处理馏出物以破坏二甲基硫醚（DMS）。

Drager管（Dragerweck Ag Lubeck，德国），其选择性检测ppm水平的二甲基硫醚，表明反应的顶空蒸气含有少于1ppm的残留DMS。通过HPLC分析粗反应混合物的样品。粗反应混合物含有3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑（80％），3,3' - （1,4-哌嗪基） - 双-1,2-苯并异噻唑（4.6％），和2 - （1-哌嗪基）吡嗪（4％）。加入异丙醇（28mL）和水（71mL）后，将浆液冷却至30℃，造粒0.5小时，然后通过硅藻土（例如Celite）过滤，以除去3,3' - （ 1,4-哌嗪基） - 双-1,2-苯并异噻唑。将滤饼用56mL异丙醇/水（1：1）溶液洗涤。

将甲苯（170mL）加入到温（32℃）滤液中，然后用新鲜甲苯（100mL）洗涤分离的水层。将合并的甲苯层用水（100mL）洗涤，然后用脱色碳处理，例如DARKO KB-B，（2g）。将Celite滤饼用甲苯（60mL）冲洗，并将合并的洗液和滤液在减压下浓缩至90mL将异丙醇（220mL）加入到浓缩物中，并将淡黄色溶液冷却至20℃。用9.8mL浓盐酸将溶液缓慢调节至3.5-4.0。将所得浆液冷却至0-5℃，造粒1小时，然后过滤。将产物滤饼用冷异丙醇（80mL）洗涤，然后在40℃下真空干燥24小时。分离出标题化合物3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐（43.2g），为浅黄色固体，收率77.6％（98.5％hplc纯度）。