N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的制备
【概述】
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺是合成拉帕替尼的重要中间体。
【制备方法】
1.以2-氨基苄腈为原料,碘代得到2-氨基-5-碘苄腈,再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF?DMA)缩合制得N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒。减压蒸除过量的DMF?DMA,加入冰乙酸和3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺进行Dimroth重排得N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺,收率69.6%。此方法在合成过程中使用氯化碘和水合肼,对环境污染较大,收率相对较低。 2.以2-胺基-5-碘苯甲酸为起始原料,经四步反应合成了新型喹唑啉类抗肿瘤药物拉帕替尼的关键中间体———N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺,总收率77.9%。具体操作方法如下;
(1)6-碘喹唑啉-4-酮(3) 的合成 在三颈瓶中加入2105.2g(400mmol),乙酸甲脒83.2g(800mmol),丙三醇1L,搅拌下加热至120℃使固体全部溶解,于150℃反应2h。冷却至室温,搅拌下倾入1%氨水(1L)中,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得灰白色固体3107.3g,收率99.0%。
(2)4-氯-6-碘喹唑啉(4)的合成 在三颈瓶中加入320g(74mmol),搅拌下缓慢加入SOCl2350mL和DMF3.5mL,回流反应2h。加入二氯甲烷200mL,常压蒸除过量SOCl2,剩余物再加二氯甲烷50mL,减压浓缩至干,用乙酸乙酯重结晶得黄色针状固体420.1g,收率94.4%。
(3)4-(6-碘喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苯酚(5)的合成 在三颈瓶中依次加入417.28g(59mmol),2-氯-4-氨基苯酚9.48g(65mmol),异丙醇50mL,搅拌下回流反应2h[TLC跟踪,展开剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1,下同]。冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得黄绿色固体521.9g,收率92.6%。
(4)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺(1)的合成 在三颈瓶中依次加入5 11.9g(30mmol),丙酮250mL,间氟氯苄5.2g(36mmol),碳酸钾24.8g(180mmol),18-冠-60.79g(3mmol)和KI 0.49g(3mmol),搅拌下于35℃反应12h(TLC跟踪)。冷却至室温,过滤,滤饼用水充分洗涤,干燥得灰白色固体,用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1 13.6g,收率90.1%。
图1为方法2的合成路线
【主要参考资料】
[1]蔡志强,石玉,袁静,刘经国,刘金雷,李洪明,黄长江,李祎亮.N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的合成工艺改进[J].合成化学,2011,19(03):421-424.
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